Se o Quattrocento se caracterizou por uma pluralidade de centros artísticos, à frente dos quais estava a "grande oficina" florentina, então, no século seguinte, Roma tornou-se o centro principal. Ao mesmo tempo, está se desenvolvendo outro centro de arte, que no futuro se tornará muito influente: Veneza.
Mas, durante os primeiros vinte anos do Cinquecento, Florença ainda era a capital das artes. Foi lá que trabalhou Raphael, que veio estudar as obras de Leonardo, Michelangelo e Fra Bartolommeo, bem como compreender as sutilezas da anatomia, da técnica da luz e da expressão sentimental. Durante sua estada em Florença, ele pintou várias Madonas, incluindo um belo jardineiro cheio de ternura. Convocado a Roma pelo Papa Júlio II em 1508, ele recebeu uma encomenda para pintar as salas papais pessoais (estrofes) do Palácio do Vaticano, que foi o início de seu intenso trabalho a serviço da Santa Sé.
Além destas obras, para cuja execução cria o seu próprio atelier, o artista dedica-se à pintura de cavalete, nomeadamente, escreve S. Miguel, encomendada por Lorenzo Medici como oferta a Francisco I. Hoje esta pintura faz parte da coleção do Louvre, bem como outra - uma pequena - São Miguel e São Jorge, provavelmente escrita para o Duque de Montefeltre.
Além disso, os pincéis de Rafael pertencem a vários retratos surpreendentemente verdadeiros, por exemplo, o retrato de Baldassare Castiglione. Por três séculos, o trabalho de Raphael foi extremamente popular, inclusive na França. A criação da lenda em torno de seu nome foi parcialmente facilitada pela morte repentina do mestre aos 37 anos.
